关于抗新冠肺炎病毒药临床应用的建议

建议人:省药理学会科普传播专家

省人民医院蒋宇利主任药师

推荐单位:江苏省药理学会

今冬爆发了新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎),世界卫生组织建议将其命名为“2019-nCoV急性呼吸疾病”。国家卫健委连续发布了5版该病诊疗试行方案。方案中的抗病毒药物有a-干扰素和洛匹那韦/利托那韦。其中a-干扰素是激活或诱导机体的免疫功能,产生抗病毒能力。真正具有直接抗病毒作用的药物是洛匹那韦/利托那韦。

为什么抗病毒药物这么少?那要从病毒说起。

抗病毒药物之难

病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体,结构简单,没有细胞,只含一种核酸(RNA或DNA)和一个蛋白质外壳。病毒一旦进入动物或人体细胞,立即开始循环式感染,在某些因子激活下产生细胞毒性,引起各种疾病。

研究抗病毒药物的困难,主要是因为病毒没有自己的代谢系统,是利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和繁殖,对它难以下手。理想的抗病毒药物,既要能有效地干扰病毒的复制,又不影响正常细胞代谢。然而至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时,就对人体亦产生毒性。

再就是病毒又极易变异,躲避原有的抗病毒药物的攻击。

因此抗病毒药物远没有抗细菌及抗真菌药物发展得快,至今没有真正能完全治愈病毒感染药物。但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究,抗病毒药在抑制病毒复制和繁殖上也有了一些发展。

比如广谱抗病毒药利巴韦林Ribavirin,别名病毒唑。通过抑制病毒的聚合酶和mRNA,可缓解HIV病毒感染者的某些前期临床症状。然而面对大量已有或随时变异出的致病病毒,它还是无能为力。因此还要寻找更多的新型药物。例如,能抑制胸苷激酶和DNA聚合酶的阿昔洛韦,以及地昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦等同类药物。但也都有局限性,或病毒对它们产生耐药性。

还有作用靶点为逆转录酶的齐多夫定,可阻碍HIV病毒的复制。

大名鼎鼎的奥司他韦,别名达菲,作用于流感病毒表面的神经氨酸酶,对包括新型禽流感在内的由H5N1、H9N2等病毒引起的流行性感冒有防治作用。

那么以上这些药物用于对付新冠肺炎病毒如何呢?

​各路“洛韦”弟兄,只能抑制DNA病毒复制,而冠状病毒属于正链单股RNA病毒,派不上用场。

​奥司他韦用于负链单股RNA病毒流感的预防和治疗,这把钥匙对不上新型冠状病毒这只锁。

卫健委推荐的洛匹那韦/利托那韦呢?

克力芝如何?

克力芝就是洛匹那韦/利托那韦的商品名,是英国雅培制药有限公司生产,用于治疗艾滋病的。国际上从2000年开始上市,中国从2008年开始使用,至今已经12年了。

北大第一医院王广发主任,作为专家参与了武汉新冠肺炎的诊治工作,不料自己也被染病。他自行服用了洛匹那韦/利托那韦片后,病情很快好转。

该药主要用于感染艾滋病的病毒HIV-1。体外研究表明,它还能抑制中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV),以及重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)。但目前它对新型冠状病毒(2019-nCov),仅凭1例成功病例,尚缺乏足够临床证据,不足以确定有效性。

实际上,卫健委给出的方案是一种试验性治疗方案。有枣没枣先打三杆子,疗效有待后续研究确证。比起未批准上市的新药,它属于超适应症应用,在疫情紧急情况下提前介入临床。

正因为疗效不确定,因此该方案还建议加用干扰素,必要时加用其他药物。

该药是洛匹那韦与利托那韦组成的复方。其中抗病毒的成分是洛匹那韦,而利托那韦只是增效剂。洛匹那韦可被CYP3A4酶代谢,单用维持时间很短。而利托那韦是CYP3A4酶的强抑制剂,合用后可降低洛匹那韦的代谢,维持洛匹那韦较高的血浆药物浓度,提高其抗病毒效果。

如果洛匹那韦血药浓度过高,会出现副作用,需要做血药浓度监测。目前临床上观察,该药似乎呈现不太给力迹象。

更新的选择

国外也出了一个只有1例治好新冠肺炎的药物Remdesivir。

Remdesivir,中文名瑞德西韦,也有人译作伦地西韦。是美国吉利德制药公司的一款在研药物,是针对埃博拉病毒而设计的。国家药审中心宣布,已经受理了瑞德西韦作为“新冠”药物进入临床试验。2020年2月3日正式由中日友好医院牵头启动。

​ 瑞德西韦的作用靶点正好是RNA聚合酶,可阻断RNA病毒的复制。属于丝状病毒科的埃博拉病毒属于RNA病毒,瑞德西韦在体外和动物试验中表现都不错。它还对SARS和中东呼吸综合征(MERS)等多种冠状病毒均有效。然而在临床治疗上,对埃博拉病毒的效果差强人意。只做了II期临床试验就撂一边了。合成一个新药不容易,好在看在它具有抑制冠状病毒复制的潜质,没舍得把它丢弃。

新冠病毒也属于RNA病毒。1月31日报道了1例美国新冠肺炎患者,病情加重时使用了瑞德西韦症状有了明显改善。这次发现使吉利德公司眼前一亮,立即想到引荐给主要疫区中国临床试用,这么多现成的病例。

瑞德西韦只有个案,临床试验也没做完,无法在任何国家获得批准上市。这个药进入中国要做最后的Ⅲ期临床试验,采用随机、双盲、安慰剂对照规则进行,估计能在4月底结束。总样本为270例,一般新药要上千例样本,至少半年,这是非常时期的快办特办了。如果最后结果明显好于安慰剂组,并且副作用可以接受,到那时才可以说这种药物真的管用。

前进的希望

不管是克力芝,还是瑞德西韦,都不是最后的守望。抗流感药阿比多尔、金刚乙胺、抗艾滋病药达芦那韦、奈非那韦、法匹拉韦等广谱抗病毒药也在考虑中。目前至少有 7 个小分子药物处于不同临床研究阶段,都在积极努力争取尽早取得实际疗效证据。我们手中获得新武器的希望很大。

尽管抗病毒药并非针对性的特效药,最终可以依靠的药物还是研发疫苗,但毕竟出现了一缕曙光。抗病毒药的作用就相当于在病毒进攻的路上设置障碍,阻滞病毒的步伐,为恢复患者本身的免疫力战胜病毒赢得时间。