近期，江苏省药理学会理事长、中国药科大学王广基院士等在iMeta在线发表了题为“Spaceflight redefines ageing-associated microbiota”的研究论文。
本研究利用单细胞 RNA 测序、孟德尔随机化、宏基因组和宏转录组学分析及机器学习等多种技术，系统性揭示了微生物群在衰老和太空飞行过程中的复杂变化。研究结果表明，太空飞行显著改变了微生物群的组成与功能活性，为未来开发针对微生物组与免疫系统的干预策略、保障宇航员健康提供了初步的科学依据。
参与主要单位：中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室、德国亚琛工业大学计算机科学系、南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室、英国诺丁汉大学药学院、英国诺丁汉生物医学研究中心、英国诺丁汉大学医学院诺丁汉消化疾病中心
太空飞行重塑微生物群和免疫功能，其缓解了部分衰老相关效应，同时又加速了免疫衰老进程，为保障航天员健康和提高长期太空任务中的生命质量提供了重要科学线索。
太空探索是人类最伟大的科学与技术成就之一。随着太空探索技术的不断进步，将推动太空旅行迈向普及化时代，深入解析太空环境对人体生理机能及生物系统的多维影响尤为重要。太空环境中的极端条件，包括微重力、高强度宇宙辐射暴露以及长期密闭隔离状态，不仅对航天员健康构成直接威胁，更可能诱发涉及基因变异、免疫失调等深层次的健康风险。
已有研究报道，太空飞行可引发人体免疫系统发生显著改变，包括特征性炎症反应与免疫调节异常。此外，定植于肠道、口腔和皮肤等多个部位的微生物群在调控宿主免疫反应、影响机体衰老进程中发挥重要作用。太空飞行诱导的微生物群组成变化可能干扰上述生物学过程，并对宇航员的衰老进程产生潜在影响。然而，目前尚未阐明该变化对衰老影响的具体程度和作用机制。本研究旨在填补这一研究空白，通过系统性探索太空飞行对微生物群组成和基因表达的影响及其与衰老之间的关系。
本研究整合宏基因组学与宏转录组学数据，构建了人体多部位微生物群随衰老进程的动态变化图谱，并重点解析了太空飞行对此生物学过程的特异性调控。通过定量评估太空环境对各部位微生物丰度及功能基因表达的差异性影响，本研究不仅揭示了太空环境-微生物群-宿主衰老的三维互作网络，筛选出多个具有干预潜力的关键微生物靶点。本研究将为制定健康老龄化策略及降低太空旅行健康风险提供理论依据。
衰老与太空飞行对免疫系统的影响
为了探究太空环境对免疫稳态的调控作用及其与免疫衰老的分子关联机制，本研究首先分析了衰老人群的外周血单细胞RNA（scRNA-seq）测序数据。通过单细胞转录组聚类分析及标准化细胞注释流程，共鉴定出9个功能明确的免疫细胞亚群，其中CD4⁺ T细胞在细胞组成中占比最高。随后进一步分析了航天员太空飞行前后的外周血scRNA-seq数据，单细胞差异基因表达分析显示IL-6通路相关基因在衰老进程与太空飞行后均呈现显著上调。此外，蛋白质组学证实航天员血清中IL-6、MCP-1等衰老相关炎症标志物水平显著升高。
GO富集分析显示太空飞行和老年人群的差异表达基因（DEGs）均显著富集于免疫相关通路。此外，自然衰老过程与太空飞行前后样本的DEGs具有极高的相似性，且这些基因同样富集于免疫相关通路。上述结果表明太空飞行可能通过类似自然衰老的分子机制加速航天员免疫衰老。
微生物与衰老的多组织关联性
为探究微生物群与衰老进程的因果关系，本研究采用了双样本孟德尔随机化（TSMR）进行因果推断。通过整合Mibiogen、国家基因库（CNGB）及IEU的全基因组关联研究（GWAS）数据，本研究构建了涵盖肠道、口腔及皮肤三大组织的微生物组因果网络（图S3A-B）。通过多部位的TSMR分析，发现特定微生物分类单元与衰老进程显著相关：在肠道微生物中，1个目和3个科的菌群与衰老相关。此外，TSMR还揭示了三个属的菌群（Eubacterium rectale、Clostridium innocuum和Enterorhabdus）与衰老呈显著正相关，一个属的菌群（Holdemania）与衰老呈显著负相关；在皮肤微生物群中，Gammaproteobacteria、Micrococcus、Veillonella、Cloacibacterium、Anaerococcus和Epidermidis等菌群与衰老显著相关；在口腔微生物群中，1个目、4个科、3个属和69个种的菌群均与衰老进程密切相关。
综上，孟德尔随机化研究证实微生物群与衰老存在多维度关联。但受限于现有GWAS数据的分类层级覆盖不全且物种分辨率不足，未来仍需开展涵盖更全面分类层级的系统性研究。
衰老过程中肠道、口腔和皮肤微生物群的变化
随后，本研究通过多维度宏基因组学分析，系统性阐明衰老进程伴随的肠道、口腔及皮肤微生物群丰度与组成变化，并探究这些变化调控衰老进程的潜在机制。
首先，肠道微生物群“门”水平丰度解析发现肠道微生物群主要由Pseudomonadota、Bacillota、Euryarchaeota、Actinomycetota和Thermodesulfobacteriota等五个门的细菌构成。值得注意的是，在口腔和皮肤组织中，Pseudomonadota也占有最高丰度。“门”水平的差异菌群分析表明，Myxococcota是唯一具有多组织一致性变化的。“种”水平分析显示，肠道高丰度物种主要集中于Bacillota，其中Faecalibacterium prausnitzii丰度最高。不同组织的微生物多样性分析表明仅皮肤微生物群的多样性与年龄显著相关。
微生物群丰度的差异分析显示，在肠道，Akkermansia muciniphila在衰老进程中占比显著降低，而Megamonas funiformis的占比则显著升高。已有研究表明A. muciniphila有增强肠道屏障完整性、调节免疫反应的作用，A. muciniphila的下调可能导致老年人肠道黏膜修复能力和代谢能力受损。另一方面，M. funiformis则与多种疾病的发生发展正相关，其上调可能对老年群体的健康产生负面影响 。在老年群体口腔和皮肤微生物群中，Mycobacteriaceae和Aeromonas phage CC2显著下调，而Ottowia和Celeribacter marinus显著上调。
肠道、口腔及皮肤三部位微生物群的联合分析显示，衰老进程中某些特定菌种呈现跨组织系统性上调或下调的特点。上述发现表明，衰老进程可重构多部位微生物的组成丰度，而微生物丰度比例的变化失衡可能通过宿主-微生物互作网络反向作用加速个体的衰老进程。
为系统评估太空飞行对多部位微生物群的影响，我们搜集了72名宇航员太空飞行前后的口腔、面部皮肤及粪便样本的宏基因组测序数据，进行了深入分析。
在肠道微生物群中，Pseudomonadota、Spirochaetota、Bacillota、Planctomycetota和Campylobacterota是表现出优势占比的菌种。其中，Pseudomonadota在皮肤微生物群中丰度最高，与衰老组数据保持一致。“种”水平的分析表明，肠道的高丰度物种主要来自Bacillota，而皮肤和口腔的主要物种分别归属于Bacillota和Actinomycetota。多样性分析表明，口腔及皮肤微生物的多样性和太空飞行之间无显著相关性。
太空飞行前后各部位微生物丰度的差异分析显示，肠道中的Propionibacterium freudenreichii、口腔中的Bradyrhizobium和皮肤中的unclassified Bradyrhizobium是下调最显著的菌群（图2D，图S6I）。其中，P. freudenreichii作为经典益生菌，其丰度降低可能降低宇航员在太空飞行期间的自身调节炎症反应的能力，进而影响人体健康。另一方面，肠道中的Actinomyces massiliensis、口腔中的Mycobacteriales和皮肤中的Weeksella virosa在太空飞行后显著上调。进一步的联合分析揭示，肠道、口腔及皮肤三个部位存在纲、目、科、属、种多层级的共变化微生物群，形成多组织菌群共性调控网络。上述结果表明，太空环境可引发宇航员多组织微生物群的系统性重构，深刻揭示了太空极端环境对人体微生物生态的全局性影响。
太空飞行影响衰老相关微生物群
为深入探究太空环境与自然衰老进程的相关性，本研究对太空飞行后差异微生物群与衰老相关菌群进行了联合分析。在肠道中，研究发现有七种在衰老进程中显著增加的菌（潜在有害菌）在太空飞行后反而减少；同时，有三种在衰老进程中显著减少的菌（潜在益生菌）在飞行后增加。然而，也有三种在老年组中增加的潜在有害菌在太空飞行后增加（Oxalobacter、Streptococcus parauberis和unclassified Leptotrichia）；四种在老年组中显著减少的潜在益生菌在太空飞行后减少（Leuconostoc mesenteroides、Ruminococcus lactaris、Actinomyces sp.和Blautia liquoris）。这些发现提示，靶向干预潜在的有害菌或补充潜在的有益菌，可能为航天员提供健康防护。
为了进一步明确太空环境对微生物群的影响是否与衰老相关，本研究将每个身体部位的样本分为年轻组、中年组和老年组，并采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）对各年龄组的微生物丰度数据进行分析，成功鉴定出多个独立的菌群模块，其中与衰老进程呈显著统计学相关的模块被定义为衰老相关菌群模块。为验证这些菌群模块的生物学意义，本研究构建了四种机器学习模型，仅基于模块的微生物丰度数据进行年龄组预测。模型训练后，所有算法在仅使用丰度数据的情况下均展现出高精度的年龄预测能力。
随后本研究进一步整合了通过WGCNA和机器学习识别出的与衰老和太空飞行高度相关的微生物群。在肠道中，两个与衰老呈负相关的菌群在太空飞行后丰度上调，而两个与衰老呈正相关的细菌在飞行后丰度下降。同样，口腔和皮肤中的衰老相关微生物群在太空飞行后也发生了显著变化，提示维持这些菌群的稳态有利于保护宇航员在太空飞行中的健康。
太空飞行改变人体微生物群的生物学功能
上述宏基因组学分析揭示了老年人群与太空飞行后宇航员相似的微生物群组成变化，太空环境不仅会改变人体微生物群的丰度，还可能影响其潜在生物学功能。为阐明菌群的相关功能变化，本研究进一步进行了宏转录组学数据分析。首先验证了样本的宏转录组与宏基因组数据集间的高度相关性，为分析数据的一致性提供了支撑性证据。
宏转录组分析显示，在口腔中Aeromonas sobria表现出最高的转录水平，而在皮肤中Bartonella grahamii具有最高的转录水平。为了量化不同菌群的转录活性，本研究计算了所有菌群的相对表达水平，即宏转录组水平与宏基因组丰度的比值。结果表明，在口腔和皮肤中，Pseudomonadota表现出最高的转录活性。
为了深入了解口腔和皮肤微生物群的生物学功能变化，本研究对宏转录组数据进行了功能注释。差异通路分析显示，太空飞行后微生物群调控的生物学功能发生了显著变化。例如，口腔中微生物群紊乱的代谢通路主要富集于阿尔茨海默病等衰老相关的神经退行性疾病通路；而皮肤中，多种菌属代谢能力下降，且其差异通路主要与感染性疾病和帕金森病等年龄高风险神经退行性疾病密切关联。以上结果提示太空环境可能通过调控微生物功能影响宿主健康。
随后对宏基因组和宏转录组数据进行联合差异表达分析，筛选发现了9个在衰老进程和太空飞行期间发生相似变化的口腔和皮肤微生物菌群。对这些菌群进行进一步差异基因表达分析发现，皮肤中Leptotrichia wadei的FVE73_RS10135、FVE73_RS01045和FVE73_RS07960基因显著下调，而口腔中Streptococcus dysgalactiae的I6H74_RS04085基因和Streptococcus equi的I2432_RS08105基因显著上调，这些基因均编码核糖核酸酶P（rnpB）。上述发现证实，太空的极端环境可以通过改变微生物活性，从而影响航天员的生理状态，提示在评估太空环境对宇航员健康的影响时，需考虑到微生物群组成与生物学功能的双重变化。
太空飞行导致人体微生物群的组成与基因表达发生显著改变，其中某些变化与自然衰老过程中的变化类似。以肠道微生物群为例，Oxalobacter、Streptococcus parauberis和unclassified Leptotrichia在衰老过程中与太空飞行后丰度均显著升高，提示这些菌群可能参与衰老相关的生物学过程。此外，太空飞行后皮肤中的Clostridium botulinum、Dermabacter vaginalis和Weeksella virosa显著增加，而这一变化在衰老过程中并未观察到。表明太空环境诱导的微生物群改变与自然衰老间既存在重叠机制，又具独特的调控路径。太空环境通过微重力、辐射及隔离等多重因素诱导基因表达改变。太空飞行诱导的基因表达改变主要调控微生物群代谢功能及免疫应答，其中对T细胞亚群产生了显著影响，这与自然衰老进程中观察到的免疫变化具有高度相似性。综上，本研究为解析太空环境如何调控衰老相关的微生物群提供了新见解，并为长期太空任务中的健康防护策略揭示了潜在干预靶点。
本研究为微生物组与靶向免疫的航天健康防护策略提供了初步证据。该工作不仅深化了对自然衰老机制的理解，更为制定太空与地面健康老龄化策略提供了科学依据。
江苏省药理学会秘书处朱萱萱
2025.5.12