2025年6月11日，中国药科大学王广基院士团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Host & Microbe上发表了题为“Microbiota-derived urocanic acid triggered by tyrosine kinase inhibitors potentiates cancer immunotherapy efficacy”的研究论文，该研究首次揭示了TKIs通过诱导Muribaculum gordoncarteri来源的Urocanic Acid（UCA）下调肿瘤血管内皮细胞（Tumor Endothelial Cell, TECs）的CXCL1表达，从而重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）治疗响应性。该文章被选为六月刊封面文章。
随着ICI在肿瘤治疗领域的推广，其治疗响应率低与预测疗效的生物标志物不足一直困扰临床。为解决现有问题，联合治疗策略成为破局的重要手段。其中，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKIs）被发现可显著改善ICI疗效，TKIs作为口服治疗药物可调控宿主肠道菌群结构，而肠道菌群稳态与ICI疗效亦关联密切。但是，TKIs与肠道菌群的体内互作过程尚待探究。
研究团队首先通过收集TKIs服用患者粪便，在多种结直肠癌小鼠模型上开展粪菌代谢物药效研究及粪菌移植实验，证明了TKIs诱导的肠道菌群及其代谢物具有抗肿瘤作用与肿瘤免疫微环境重塑作用。那么，何种菌群及其代谢物在此效应中发挥了关键作用呢？研究者下一步通过患者和小鼠的粪便及血清代谢组学筛选得到关键代谢物—UCA，并联合宏基组学、16S rRNA及基因编辑工程菌等多种技术证实了其主要来源菌群为M. gordoncarteri。同时，在原位结直肠癌模型及皮下移植瘤模型上均证明了UCA及其来源菌群M. gordoncarteri能够抑制MDSC瘤内浸润，重塑肿瘤免疫微环境。
为了充分阐明UCA发挥调节肿瘤免疫微环境的具体分子机制，研究者借助单细胞测序等技术，明确了在UCA对肿瘤内各细胞群体的互作及功能的干预作用。并发现了UCA可通过抑制TECs中NF-kB通路活化下调CXCL1表达，进而降低了MDSCs的瘤内浸润。那么UCA如何靶向调控NF-kB通路的活化呢？研究者基于靶标发现技术揭示了UCA可共价结合于IkBa的Asp31从而发挥了IkBa的磷酸化抑制作用，从而抑制了NF-kB通路的活化，最终下调CXCL1表达。
为探究TKIs对肿瘤免疫微环境的调控作用是否依赖于UCA，研究者在多种结直肠癌小鼠模型上确证了UCA增加增强ICI疗效的作用。同时发现M. gordoncarteri及其代谢物UCA在ICI响应患者粪便中的丰度显著高于非响应患者，并且两类高丰度的患者具有更好的生存预后，揭示了UCA和M. gordoncarteri作为ICI治疗响应及患者预后标志物的潜力。研究从全新维度揭示了TKIs对肠道菌群增殖和代谢的调节作用，为研究药物与肠道菌群之间的相互作用提供了新的思路。
江苏省药理学会秘书处朱萱萱
2025.6.30